原发性肝癌（primary liver cancer, PLC）是全球常见恶性肿瘤之一，主要包括肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）和肝内胆管细胞癌，其中HCC占75%~85%。2020年，全球新发肝癌905 677例（居恶性肿瘤第6位）、死亡830 180例（居恶性肿瘤第3位），其中我国新发410 038例（占全球45.3%）、死亡391 152例（占全球47.1%）。如何有效地降低HCC的疾病负担已成为我国亟待解决的重大公共卫生问题。尽管近年来诊疗技术不断进步，但HCC患者5年生存率并不理想，主要原因是大多数患者因为症状而就诊时疾病已经处于晚期，错过了根治性治疗的机会。为此，亟需加强HCC高危人群的筛查与监测，从而在HCC发生的早期阶段进行临床干预。
在结束不久的亚太消化疾病周（Virtual Asian Pacific Digestive Week 2021）会议期间，上海交通大学医学院附属新华医院范建高教授应邀参会并就“非酒精性脂肪性肝炎相关肝细胞癌（nonalcoholic steatohepatitis related hepatocellular carcinoma）”作专题报告。范建高教授的演讲聚焦NAFLD相关HCC的患病率、危险因素、临床特征、预测因素、发病机制，以及代谢紊乱和NASH对慢性乙型肝炎患者HCC发病的影响。其后印度的Ajay Duseja教授就NAFLD相关HCC的筛查的理由、时机以及对策（Surveillance for HCC in NAFLD: why, when and how?）作了精彩报告。
由于乙型肝炎疫苗接种率的提高和抗病毒药物对乙型肝炎病毒的有效抑制，以及丙型肝炎病毒被直接作用抗病毒药物（DAA）的成功根除，慢性乙型肝炎和丙型肝炎的疾病负担已得到有效控制。然而，2017年全球肝癌相关死亡人数较2012年增加了16%，尽管慢性乙型肝炎和丙型肝炎至今仍是HCC发病率和死亡率的主要原因，但病毒性肝炎相关肝癌发生率现趋于稳定并有下降趋势，而年龄标化的非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）相关HCC的死亡率每年增加1.42%。NAFLD及其严重类型非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）是目前全球范围内上升速度最快的引起HCC的病因，NAFLD/NASH现已成为美国、英国、德国、印度、法国和中东等国家和地区HCC越来越重要的病因，2030年全球NASH相关HCC的发病率将比2015年增加150%左右。
NASH相关肝硬化患者HCC发病率为10例/1000人年至15例/1000人年，而无肝硬化的NAFLD患者HCC发病率为0.1/1000人年至1.3/1000人年。由于NASH是一种有创的肝活检组织学诊断，临床上不容易获得NASH患者可靠的HCC风险数据，并且通常只有部分严格选择的患者才愿意肝活检。但可以推测NASH患者HCC风险高于单纯性脂肪肝患者，并且NAFLD患者HCC的风险与肝纤维化程度相关。一项基于全球数据的系统综述显示，NAFLD患者每年全因死亡率为15.44‰，其中肝硬化和HCC相关死亡率（0.77‰）显著低于心血管疾病死亡率（4.79‰）；NASH患者每年肝病死亡率（11.77‰）和全因死亡率（25.56‰）显著增高。NAFLD患者肝硬化和HCC相关死亡率以及全因死亡率都随着肝纤维化程度的加重而不断增高。
肥胖、糖尿病、代谢综合征、PNPLA3、TM6SF2、GCKR、MBOAT7、HSD17B13等基因多态性是NAFLD的危险因素，也是NAFLD相关HCC以及乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝病患者发生HCC的独立危险因素。肝脂肪变的相关脂毒性、氧化应激、代谢性炎症、肠道菌群紊乱和免疫监控功能受损、胆汁酸异常、肝硬化等都可诱导肝细胞发生癌变。这些因素可以解释在无肝硬化的情况下NAFLD与HCC之间可能存在的内在联系。临床上，30%~50%的NAFLD相关HCC发生在没有肝硬化的患者中，合并NAFLD的慢性乙型肝炎患者HCC可能更易发生在无肝硬化的个体。并存的NASH是肝活检证实的慢性乙型肝炎患者随访中HCC发生率增加和肝移植需求增高的独立预测因素。从基数巨大的肝硬化前期NAFLD患者中有效筛选出HCC高风险的人群从而提高肝癌筛查准确性是当前的巨大挑战。
目前国际上还缺乏有效的策略能将多种危险因素和肝纤维化分期评估结合到HCC风险计算器中来评估NAFLD患者HCC风险。研发此类工具将有助于进行HCC的风险分层，识别无肝硬化的NAFLD相关HCC高危人群，以及基于癌症风险的个体化监测策略。当存在潜在的治愈方法时，对HCC高危人群进行有效的筛查可以为早期诊断提供机会。与其他慢性肝病相比，NAFLD患者HCC筛查面临更大的挑战，风险分层和基于风险监测的HCC精准筛查可望提高NAFLD患者HCC筛查准确性并可能降低HCC死亡率。
2020年，美国胃肠病学会理事会和临床实践指南更新委员会委托Rohit Loomba等4位教授对NAFLD患者HCC的风险进行循证回顾，就NAFLD患者的肝癌风险、筛查和干预等几个关键临床问题提供具体的建议和指导。该专家共识建议：所有NAFLD相关肝硬化患者都应该筛查HCC；无创肝纤维化评估指标提示进展期肝纤维化或肝硬化的NAFLD患者应该考虑筛查HCC；无进展期肝纤维化的NAFLD患者不常规推荐筛查HCC；对于NAFLD相关肝硬化患者通过腹部超声筛查HCC时，应记录超声评估肝脏结节样病变的质量和可靠性；当由于肥胖、脂肪肝等原因导致超声筛查肝癌的质量不佳时，推荐通过计算机断层扫描或磁共振成像扫描监测肝癌，同时抽血检测甲胎蛋白；NAFLD相关肝硬化患者应该及时戒烟并限制饮酒和戒酒；合并进展期肝纤维化肝硬化的NAFLD患者需要通过调整生活方式和药物治疗来优化糖尿病和血脂异常的管理，并需要通过改变生活方式、减肥药物、内窥镜或外科手术减肥来控制体重。
总之，NAFLD特别是NASH将逐渐成为HCC最常见的病因，优化NAFLD患者的HCC筛查策略至关重要。通过具有NAFLD特异性的HCC危险因素和预测因子对伴或不伴肝硬化的NAFLD患者进行HCC风险预测，将有助于对NAFLD患者进行HCC的风险分层，并针对不同的HCC风险类别制定合理且有成本效益的检测策略，当然对于HCC高危人群应加强体重和糖脂代谢紊乱的控制，并重视通过改变生活方式减肥以及二甲双胍、他汀类药物、阿司匹林等药物防治NAFLD相关HCC的临床研究。
（来源：《国际肝病》编辑部）
